Los científicos del Yale Cancer Center (YCC) descubrieron recientemente que en 2 raros síndromes hereditarios de cáncer, 2 metabolitos, fumarato y succinato, suprimen la vía de recombinación homóloga necesaria para la reparación del ADN y vuelven vulnerables a las células tumorales sintéticas a través del uso de un nuevo tratamiento: inhibidores de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP).
Los dos síndromes de cáncer: leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC) y paraganglioma y feocromocitoma hereditario relacionado con succinato (SDC PGL / PCC): aumentan el riesgo de tumores potencialmente cancerosos. Los tumores pueden eliminarse mediante cirugía, pero si los tumores se vuelven metastásicos por naturaleza, los tratamientos disponibles son en gran medida ineficaces.
«Nuestro hallazgo identifica un talón de Aquiles para estos tumores, que potencialmente se puede tratar con un nuevo tipo de medicamento, llamado inhibidor de PARP», Peter Glazer, MD, PhD, presidente del Departamento de Radiología Terapéutica de YCC, y co-responsable autor del estudio, dijo en una declaración reciente.
Los inhibidores de PARP son un nuevo tratamiento que ha sido aprobado recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Para su uso en pacientes con cáncer de mama, ovario u otros cánceres que tienen mutaciones en los genes BRCA. Estos inhibidores se desarrollaron para eliminar las células cancerosas que ya han perdido parte de su capacidad de reparar su ADN mediante recombinación homóloga. Al «eliminar» por completo la reparación del ADN, los inhibidores pueden matar la célula cancerosa.
Además del estado de BRCA, predecir qué pacientes se beneficiarán de la droga ha seguido siendo un desafío para los científicos. Como tal, para su estudio, los científicos se propusieron identificar otros biomarcadores para tumores que puedan ser susceptibles a los inhibidores de PARP.
En ambos síndromes cancerosos, existen defectos hereditarios en los genes que son responsables de la codificación de las enzimas que procesan los metabolitos. Debido a estos defectos, las células producen cantidades anormalmente altas de metabolitos. Después de un análisis de los tumores de muestra, los científicos descubrieron que los niveles altos de metabolitos pueden dañar el proceso de recombinación homóloga, un proceso en el cual las células reparan el daño del ADN que ocurre cuando se dividen.
Los científicos luego realizaron experimentos en varios tipos de células humanas que modelaron las 2 condiciones. Su investigación sugirió que los 2 metabolitos -fumarato y succinato- eran capaces de suprimir la vía de recombinación homóloga, dejando a las células cancerosas vulnerables a los inhibidores de PARP.
El equipo dio un paso más al modelar la enfermedad usando xenografías; para estos experimentos, las células tumorales humanas se implantaron en ratones. Sus hallazgos respaldaron lo que observaron en los experimentos con células: el tratamiento con un inhibidor de PARP demostró ralentizar de manera consistente y significativa el crecimiento de los tumores en los ratones.
«Estos resultados identifican HLRCC y SDH PGL / PCC como síndromes familiares de deficiencia de reparación del ADN, proporcionando una base mecanicista para explicar su predisposición al cáncer y sugiriendo un enfoque potencialmente terapéutico para HLRCC avanzado y SDH PGL / PCC, ambos incurables cuando son metastásicos. «Concluyen los autores del estudio.
Artículos relacionados: leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales, feocromocitoma y paraganglioma hereditario
Fuente: https://goo.gl/5othXA
