Míchigan, Estados Unidos:
El histórico ensayo de fase 3 HOPE-B muestra que todos los pacientes tratados, excepto uno, interrumpieron la profilaxis después de una dosis única de etranacogén deaparvovec.
Los primeros datos del ensayo de fase 3 informados para la hemofilia B tratada con una terapia génica muestran que el agente en investigación etranacogen dezaparvovec dio como resultado que los pacientes gravemente enfermos pudieran interrumpir la profilaxis sin episodios hemorrágicos a las 26 semanas.
Los resultados de salud con Pauda Gene; El estudio Evaluation in Hemofilia B (HOPE-B), el ensayo de terapia génica de hemofilia B más grande hasta la fecha, se presentó durante la presentación de resumen de última hora de la Reunión Anual 2020 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) esta semana.
Informado por el equipo de investigadores internacionales y dirigido por Steven W. Pipe, MD, de la Universidad de Míchigan, los hallazgos establecen el beneficio y la seguridad del etranacogene dezaparvovec en el tratamiento de la hemofilia B de severa a moderadamente severa.
La terapia genética
Etranacogene dezaparvovec es una terapia génica en investigación que consta de un vector de virus adenoasociado del serotipo 5 (AAV5) que contiene el gen del factor IX humano (FIX) variante de Padua optimizado por codones con un promotor específico del hígado.
El agente de dosis única investigado para la hemofilia B anteriormente proporcionó una actividad media de FIX del 41% sostenida 1 año después de la dosis entre 3 pacientes tratados en un estudio de fase 2b.
La prueba
Aunque los ensayos de terapia génica generalmente excluyen a los pacientes con anticuerpos neutralizantes (Nabs) preexistentes para el serotipo de la cápside, Pipe y sus colegas señalaron que los primeros ensayos clínicos sugirieron que los títulos generalmente prevalentes de Nabs anti-AAV5 pueden no limitar el éxito de la transducción asociado con el etranacogén dezaparvovec.
Como tal, el ensayo de fase 3 HOPE-B incluyó a pacientes con hemofilia B con una amplia gama de NAb preexistentes a AAV5 al inicio del estudio. El ensayo internacional de dosis única, de etiqueta abierta y de un solo brazo observó hombres adultos con hemofilia grave o moderadamente grave, según FIX ≤ 2%.
Los pacientes recibieron profilaxis de rutina con FIX antes del inicio del ensayo y entraron en un período inicial prospectivo de ≥6 meses durante el cual se controló el sangrado y el uso de factores. Luego fueron tratados con una única dosis intravenosa de etranacogene deaparvovec 2×1013 gc / kg.
Las evaluaciones de los criterios de valoración principales incluyen la actividad de FIX a las 26 y 52 semanas después de la dosificación, y las tasas de sangrado anualizadas a las 52 semanas. Los criterios de valoración secundarios incluyen el uso de reemplazo de factores, los eventos adversos y el uso reactivo de corticosteroides. La evaluación está prevista para 5 años. Los datos más recientes presentados en ASH 2020 muestran resultados en la marca de 26 semanas.
Los investigadores examinaron a 75 pacientes, tenían 67 pistas en el ensayo y finalmente dosificaron a 54 pacientes que proporcionaron 26 semanas de datos de seguimiento. De los pacientes evaluados, 44 tenían hemofilia B grave, mientras que los otros 10 tenían una enfermedad moderadamente grave. La edad media de los pacientes fue de 41,5 años; la hemorragia fue prevalente en el 70,4% de los pacientes durante el inicio a pesar de la profilaxis, y el 42,6% tenía NAb AAV5 al inicio del estudio.
Los resultados
Después del tratamiento con terapia génica, la actividad de FIX aumentó rápidamente a una media del 37,2% en la semana 26, lo que representa un cambio medio del 36% desde el valor inicial (± 19,7; IC del 95%, 0-96,1; P <0,0001).
Los investigadores no observaron correlación de NAb preexistentes con la actividad de FIX hasta un título de 678,2. Un paciente observado tenía un título de NAb de 3212,3 y no respondió.
Otro paciente recibió una dosis de terapia génica parcial y permaneció en profilaxis; todos los demás pacientes (96,3%) interrumpieron con éxito la profilaxis de rutina una vez que se les administró etranacogene dezaparvovec.
Casi las tres cuartas partes (72,2%) de los pacientes informaron 0 hemorragias en 26 semanas. Los 15 pacientes restantes informaron un total de 21 hemorragias.
El consumo medio anualizado de FIX se redujo en un 96% desde el inicio hasta la semana 26, reportado en solo 12,622 en ese momento. Se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento en el 68,5% de los pacientes, la mayoría (81,5%) de gravedad leve. Los investigadores no informaron muertes de pacientes ni eventos adversos graves relacionados con el etranacogén dezaparvovec.
Como destacaron Piper y sus colegas, estos hallazgos son históricos en el contexto del tamaño del ensayo y el valor clínico en la etapa tardía. Además, los éxitos asociados con la terapia génica incluyen pacientes con tasas variables de títulos de NAb de AAV5 preexistentes.
“El perfil de seguridad fue consistente con los estudios de fase inicial de AAV5 y juntos estos datos apoyan un perfil de seguridad y eficacia favorable para etranacogene dezaparvovec», concluyeron.
El estudio, “Primeros datos del ensayo de terapia génica HOPE-B de fase 3: eficacia y seguridad de Etranacogene Dezaparvovec (variante AAV5-Padua hFIX; AMT-061) en adultos con hemofilia B severa o moderada-severa tratados independientemente de preexistentes Anti-Capsid Neutralizing”, se presentó en ASH 2020.
Kevin Kunzmann
Fuente: https://www.hcplive.com/view/largest-hemophilia-b-gene-therapy-study-early-benefit-safety
