Nuevos avances para el tratamiento del Síndrome del X Frágil

Esta semana dos estudios en modelos animales han proporcionado nuevas claves sobre los mecanismos que intervienen en el síndrome del X Frágil, abriendo potenciales vías de tratamiento para esta enfermedad.

El síndrome del X frágil es un desorden del neurodesarrollo caracterizado por la presencia de diversos síntomas como la discapacidad intelectual, problemas de aprendizaje y  alteraciones en el sueño. Esta enfermedad hereditaria se produce como consecuencia de la pérdida de expresión del gen FMR1, y por tanto, de la proteína que codifica, FMRP, la cual participa en la estabilidad, transporte y traducción de aproximadamente un 4% de los mensajeros de ARN del genoma humano.

En uno de los trabajos, publicado en Molecular Psychiatry, un equipo de investigadores de la Universidad de Pennsilvania ha identificado una ruta molecular que podría ser utilizada para el desarrollo de tratamientos para el síndrome del X frágil, utilizando la mosca de la fruta como animal modelo.

Con el objetivo de comprender las rutas de señalización que intervienen en la patogénesis del síndrome del X frágil y así identificar posibles dianas para el diseño de tratamientos, el equipo utilizó una línea de Drosophila en el que la función del gen dfmr1, equivalente al FMR1 humano, estaba alterada.

Los investigadores observaron  que las moscas de la fruta con falta de función de dfmr1 mostraban defectos en los ritmos circadianos (los patrones de actividad día/noche), en el comportamiento durante el cortejo, la interacción social y en el desarrollo neural.  Además, demostraron que la expresión de dfmr1 en las 14 células productoras de insulina del cerebro de Drosophila que conforman un centro endocrino importante para la regulación circadiana en otros insectos, rescataba los defectos observados en las moscas mutantes para dfmr1.

Puesto que la expresión de dfmr1 en las 14 células que producen insulina recupera algunos de los síntomas del síndrome del X frágil, el equipo decidió comprobar si existía un efecto de la carencia de dfmr1 sobre la señalización de la insulina. De este modo, encontraron que la ruta molecular de señalización de la insulina está aumentada en los cerebros de las moscas carentes de función dfmr1. Además, la reducción de esta señalización, tanto genética como a través del tratamiento con el fármaco metformina –utilizado comúnmente para regular los niveles de insulina en pacientes con diabetes –mejora los síntomas circadianos y los relacionados con la memoria  de los mutantes.

Los resultados del trabajo conectan por primera vez la señalización mediada por la insulina con el síndrome del X frágil. Puesto que la conexión ha sido identificada en Drosophila, los investigadores se plantean cómo trasladar los resultados obtenidos en este insecto a los humanos. Las células con mayor analogía a las 14 células que expresan insulina en el cerebro de la mosca de la fruta son las células beta productoras de insulina del páncreas en mamíferos. FMR1 se expresa también estas células, sin embargo su función en ellas se desconoce. Los investigadores confían que futuros estudios destinados a evaluar la ruta de señalización de la insulina en modelos mamíferos y pacientes humanos proporcionen mayor información.

“Nuestros resultados indican que la alteración de la insulina subyace a la fisiología circadiana y cognitiva que presenta la mosca con X frágil,” manifiesta Thomas Jongens uno de los directores del trabajo. “Esto significa que una ruta metabólica puede ser utilizada como diana de nuevos o ya aprobados fármacos para tratar a los pacientes con X frágil.  Las perspectivas son muy prometedoras”. De momento, el equipo planea probar el tratamiento con metformina en un modelo de la enfermedad en ratón, así como diseñar un ensayo clínico en pacientes.

En paralelo al trabajo llevado a cabo en Drosophila, un estudio de la Universidad de Wisconsin-Madison, publicado en Science Translational Medicine, acaba de revelar que la inhibición de la proteína ubiquitin ligasa MDM2 rescata los síntomas cognitivos ocasionados por la pérdida de FMRP en un modelo en ratón del síndrome del X frágil.

En este caso, los investigadores descubrieron que en ausencia de proteína FMRP, se produce una activación de las células madre neurales que lleva a que se produzcan menos neuronas. Además, el equipo observó que FMRP regula la producción de proteína MDM2 a través de la regulación de la estabilidad del ARN mensajero del gen MDM2.  En ausencia de FMRP, aumentan los niveles de MDM2 y esto lleva a alteraciones en la proliferación y diferenciación de las células madre neurales.

Conocida la relación entre FMRP, MDM2 y la alteración en la función de las células madre neurales, los investigadores se plantearon si la inhibición de MDM2 podría recuperar alguno de los síntomas de la enfermedad en ratón.  Para comprobarlo diseñaron un experimento en el que evaluaron la capacidad de los ratones modelo para recordar objetos tras el tratamiento con Nutlin-3, una molécula pequeña que inhibe la interacción de MDM2 con la proteína P53 bloqueando sus efectos sobre las células madre neurales.

El tratamiento con Nutlin-3,  fármaco que está siendo evaluado en la actualidad en un ensayo clínico como terapia para el retinoblastoma, recuperó la actividad de las células madre neurales y rescató el déficit cognitivo en el modelo, lo que hace pensar a los investigadores que podría ser un potencial tratamiento para el síndrome del X frágil. Especialmente, teniendo en cuenta que la dosis utilizada en el experimento es 10 veces menor que la propuesta para el tratamiento del cáncer y no parece causar efectos adversos en los animales.

Los dos estudios muestran la efectividad de los modelos animales en la identificación de dianas terapéuticas para el síndrome del X frágil. No obstante, todavía queda mucho trabajo por realizar y los investigadores se muestran prudentes. “Hay muchos obstáculos,” manifiesta Xinyu Zhao, director del trabajo en ratón. “Entre las muchas preguntas que necesitan ser respondidas están la frecuencia con la que debe ser administrado el tratamiento. “

 

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Fuente:  http://revistageneticamedica.com/2016/05/01/sindrome-x-fragil/

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