Hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato-sintetasa

Sinónimos: Hiperactividad de la PRPP sintetasa
Hiperactividad de la PRPS1

Prevalencia: <1 / 1 000 0000

Herencia: Recesivo ligado al X

Edad de inicio o aparición: La adolescencia, la edad adulta, infancia

 

Resumen

Definición de la enfermedad

La hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato-sintetasa (PRPP-sintetasa) es un trastorno del metabolismo de las purinas ligado al cromosoma X y asociado a hiperuricemia e hiperuricosuria, que puede presentarse de dos formas: una grave de inicio temprano caracterizada por gota, urolitiasis y anomalías en el desarrollo neurológico (hiperactividad de la PRPP-sintetasa grave) y una forma leve de inicio tardío sin consecuencias neurológicas (hiperactividad de la PRPP-sintetasa leve) (véanse estos términos).

Epidemiología

La hiperactividad de la PRPP-sintetasa es una enfermedad rara, descrita en menos de 30 familias hasta la fecha.

Descripción clínica

La hiperactividad de la PRPP-sintetasa afecta principalmente a los varones. La mayor parte de los individuos afectos (aproximadamente el 75%) presentan la forma leve, que se manifiesta al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta, normalmente con cristales de ácido úrico y piedras en la orina (en el riñón y/o vejiga), seguida por el desarrollo de artritis gotosa y finalmente fallo renal como resultado de una uropatía obstructiva causada por la deposición de cristales de ácido úrico. La forma grave debuta desde la niñez hasta la infancia, con las mismas características clínicas que la forma leve, pero también presenta trastornos neurológicos, principalmente pérdida de audición neurosensorial, hipotonía, ataxia, retraso en el desarrollo y/o discapacidad intelectual. Las mujeres heterocigotas son asintomáticas o presentan síntomas metabólicos y neurológicos leves.

Etiología

La enfermedad está causada por la hiperactividad de la ribosa-fosfato pirofosfoquinasa 1 (PRS-1), una enzima que cataliza la síntesis de PRPP, un cofactor implicado en la síntesis de las purinas y pirimidinas. La hiperactividad de la PRS-1 provoca la sobreproducción de nucleótidos purínicos y ácido úrico (un producto de desecho de la degradación de las purinas). En la forma grave, la hiperactividad de la PRS-1 es debida a mutaciones puntuales en la pauta de lectura abierta del gen PRSP1 (Xq22.3) que codifica para la PRS-1 que provocan ganancia de función, lo que conlleva a un defecto en el control alostérico de la actividad de la isoforma PRS-1. El mecanismo molecular exacto que provoca la forma leve no se conoce del todo, ya que no se han encontrado mutaciones en PRSP1, pero parece estar vinculado a un aumento de la tasa de transcripción de PRSP1.

Métodos diagnósticos

Para ambas formas, el diagnóstico se basa en los análisis de sangre y de orina cuyos resultados muestran hiperuricemia, hiperuricosuria y cristales de ácido úrico. El diagnóstico se confirma mediante un análisis enzimático de la PRS, en el que se observa un incremento de la actividad de la PRS-I en fibroblastos, linfoblastos y eritrocitos. El análisis genético molecular también confirma el diagnóstico en las formas graves.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye la deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa y el retraso psicomotor por deficiencia de S-adenosilhomocisteína-hidrolasa (AHCY) (véanse estos términos).

Diagnóstico prenatal

Es posible realizar análisis de portadores a los parientes de riesgo y análisis prenatal a los fetos varones, si la mutación ha sido identificada previamente en la familia.

Consejo genético

La hiperactividad de la PRPP-sintetasa es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia completa. Una madre afecta tiene una probabilidad del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia, mientras que un padre afecto transmite la mutación únicamente a sus hijas. Se han descrito algunos casos raros por mutaciones de novo en PRSP1.

Manejo y tratamiento

El tratamiento de la sobreproducción de ácido úrico con inhibidores de la xantina-oxidasa, tales como el allopurinol o el febuxostat, revierte o previene de manera satisfactoria las consecuencias de la hiperuricemia y la hiperuricosuria. Es esencial seguir una dieta baja en purinas y en fructosa, con monitorización regular de la concentración de urato en suero. Se recomienda alcalinizar la orina para evitar la formación de cálculos renales. En el caso de pacientes con la forma grave, también se recomienda realizar evaluaciones audiométricas y neurológicas periódicas.

Pronóstico

El pronóstico es incierto en la forma grave de la enfermedad. La gota grave puede provocar insuficiencia renal si no se trata adecuadamente.

Revisores expertos

  • Pr Pascal RICHETTE

 

 



 

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