Nuevas terapias en el horizonte para la enfermedad de Huntington

Laurie Saloman, MS

A pesar de los avances en el tratamiento de una multitud de afecciones neurológicas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington sigue siendo incurable. Esta enfermedad genética relativamente rara a menudo se diagnostica a la mitad de la vida y progresa a una muerte eventual. Sin embargo, varios nuevos desarrollos prometedores han ofrecido un rayo de esperanza a los pacientes de Huntington, sus niños en riesgo y los médicos que los tratan.

Aproximadamente 25,000 personas en los Estados Unidos tienen la enfermedad de Huntington, de acuerdo con Christopher Ross, MD, PhD, profesor de psiquiatría y neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. “Probablemente haya en el orden de otras 75,000 personas que ya están en riesgo”, dijo a Rare Disease Report ®.

La enfermedad se produce debido a una mutación genética conocida como expansión repetida triple de CAG, en la cual una secuencia genética específica se repite por error una y otra vez. “Lo que parece suceder es que cuando se obtiene esta cadena expandida de poliglutamina, esa región cambia su estructura”, dijo el Dr. Ross. “Cuando tienes un tramo repetido de ADN así, es inestable. Esa proteína anormal interactúa con otras proteínas anormales en la célula “.

Tener un largo tramo de segmentos anormales de ADN conduce invariablemente a un diagnóstico de la enfermedad de Huntington. Sin embargo, no todas estas cadenas genéticas tienen la misma longitud en todas las personas. Alguien con 38 repeticiones de CAG, por ejemplo, podría ver la manifestación de la enfermedad mucho más tarde en la vida que alguien con 48 repeticiones de CAG. El acceso a esta información puede proporcionar pistas cruciales que pueden ayudar a guiar el tratamiento.

Para aquellos en riesgo de la enfermedad de Huntington que se someten a pruebas genéticas, conocer la longitud de su cadena de ADN significa tener una mejor idea de cuándo se presentará la enfermedad. “Para un número creciente de personas que ahora se hacen la prueba, podemos predecir aproximadamente cuándo van a contraer la enfermedad”, dijo el Dr. Ross. “Podemos estudiar los cambios en el cerebro antes de diagnosticar los síntomas de la enfermedad”.

Probablemente el más conocido de los síntomas de la enfermedad de Huntington es la corea o el movimiento involuntario. Sin embargo, la enfermedad se manifiesta de otras maneras, en forma de problemas cognitivos y de memoria o de afecciones como la ansiedad y la depresión. “Básicamente, [estos] pueden empeorar con el tiempo en una cantidad de pacientes y quedan incapacitados por la exacerbación de estos problemas”, dijo Burton Lasater Scott, MD, PhD, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke en Durham, norte. Carolina. Si bien los medicamentos actuales pueden ayudar a controlar la corea, dijo, “los medicamentos existentes no hacen nada para la supresión de la enfermedad”.

Que todo puede estar a punto de cambiar.

La idea de usar ciertos medicamentos para tratar la enfermedad de Huntington que se desarrollaron para tratar otras dolencias es una gran noticia en la comunidad científica. Hace varios años, un equipo dirigido por el neurólogo de la Universidad de Duke Al La Spada, MD, PhD, descubrió que el medicamento KD3010 -que los investigadores esperaban que fuera utilizado como tratamiento para la diabetes pero que nunca fue aprobado para ese uso- parecía prometedor para la enfermedad de Huntington cuando se prueba en ratones y en neuronas humanas creadas a partir de células madre. El fármaco trabajó en un factor de transcripción conocido como PPAR Delta, que se expresa en el cerebro y tiene un papel en la función mitocondrial. “Reutilizamos la droga cuando descubrimos que podía atravesar la barrera hematoencefálica”, dijo la Dra. La Spada.

Un estudio más reciente dirigido por el Dr. La Spada descubrió que el bexaroteno, un medicamento contra el cáncer, permitía a los ratones con una enfermedad parecida a la enfermedad de Huntington moverse con mayor facilidad, recuperarse del deterioro cerebral y vivir más tiempo. “Los dos estudios en conjunto sugieren que si se puede encontrar una molécula agradable para activar PPAR Delta y atravesar la barrera hematoencefálica, debería ser una terapia efectiva para la enfermedad de Huntington”, dijo. El Dr. La Spada cree que KD3010 sería superior al bexaroteno para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, pero “en un mundo ideal, combinaríamos bexarotene y KD3010 y les daríamos los dos juntos. Entonces no tendrías que dar una dosis tan alta “.

Actualmente, varias compañías están desarrollando agonistas de PPAR Delta que podrían usarse contra la enfermedad. “Estoy seguro de que obtendremos un agonista de PPAR Delta en pacientes con la enfermedad de Huntington en los próximos años”, dijo el Dr. La Spada, aunque el agonista sigue siendo desconocido. También concibe la terapia PPAR Delta que trata más allá de los síntomas neurológicos de la enfermedad de Huntington y le gustaría ver que aborde los problemas cognitivos y metabólicos que causan atrofia y desgaste muscular.

Otra emoción que genera desarrollo es un nuevo tipo de enzima que se usa en el sistema de edición de genes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), que permite una mayor especificidad a medida que los científicos buscan silenciar el gen defectuoso responsable de la enfermedad de Huntington. Como tal, un grupo de investigadores polacos ha estado trabajando en la edición de células de pacientes de Huntington utilizando la tecnología CRISPR, que tiene solo unos pocos años. Según un comunicado de prensa, el equipo pudo eliminar el molesto ADN sin alterar otro ADN esencial, y el proceso pareció ser seguro y sin efectos secundarios específicos de la secuencia.

La inmunoterapia es también un área prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Vaccinex, una compañía de biotecnología con sede en Rochester, Nueva York, está en el proceso de conducir un estudio en curso conocido como el ensayo SIGNAL. Este ensayo doble ciego analiza el papel de un anticuerpo conocido como VX15, que afecta a una molécula inflamatoria llamada semaforina 4D, que los expertos creen que juega un papel en la enfermedad. En la primera fase del ensayo, conocida como Cohorte A, 36 pacientes fueron asignados al azar y recibieron VX15 o un placebo durante 6 meses. Todos los participantes luego recibieron VX-15 por 5 meses. Todos los sujetos tenían imágenes cerebrales realizadas al comienzo del estudio, y nuevamente a los 6 y 11 meses. Los resultados mostraron que el tratamiento con VX15 permitió a los sujetos evitar algunos de los cambios progresivos en el cerebro que se muestran en el grupo control y que son características de la enfermedad de Huntington.

En un artículo anterior publicado en Rare Disease Report®, George Yohrling, PhD, director sénior de Misión y Asuntos Científicos de la Sociedad de Enfermedades de Huntington de América, expresó su apoyo a la inmunoterapia como una posible terapia. “Tiene sentido para mí que nuestra comunidad de científicos e investigadores al menos persigan eso y determinen si la respuesta temprana a esos marcadores [inflamatorios] podría tener un efecto beneficioso en pacientes con HD”, dijo.

Gran avance
Uno de los mayores avances en los últimos años se presenta en forma de oligonucleótidos antisentido (ASO); estas son moléculas de ADN que se unen al ARN causante de la enfermedad de Huntington y las degradan. Debido a que las moléculas son bastante grandes, no pueden tomarse por vía oral; en cambio, los pacientes los reciben mediante punción lumbar. Las moléculas son capaces de penetrar en la superficie del cerebro, con la esperanza de que puedan diseminarse más profundamente y tal vez llegar a los ganglios basales, el área del cerebro más afectada por la enfermedad de Huntington.

Los resultados de un ensayo de fase 1 en el que participaron 46 adultos con enfermedad de Huntington en etapa inicial mostraron que el tratamiento con ASO mensual, con dosis crecientes durante 4 meses, arrojó resultados positivos. Los resultados fueron presentados en una conferencia científica hace unos meses a una multitud de bienvenida. “El ensayo mostró de una manera dependiente de la dosis que redujo los niveles de proteína de Huntington en el líquido cefalorraquídeo”, dijo el Dr. Yohrling. “La emoción en la habitación fue fantástica. Había científicos en la habitación que estaban llorando “.

Los investigadores que estudian la enfermedad de Huntington habían sido alentados por los resultados de un ensayo del fármaco nusinersen que trata la atrofia muscular espinal (AME), una rara enfermedad genética. La AME afecta a los niños, debilita progresivamente sus músculos y a menudo afecta su respiración. Un ensayo clínico se detuvo cuando se hizo evidente que los participantes que recibían nusinersen a través de la terapia ASO podían moverse mejor y vivir más que los grupos de control, y los investigadores se dieron cuenta de que era importante que todos los sujetos recibieran el medicamento.

Nusinersen obtuvo recientemente una aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Y aquellos en la comunidad de la enfermedad de Huntington tienen esperanzas similares similares para un medicamento para su comunidad de pacientes. “Han desarrollado un ASO que se entrega de la misma manera, intratecalmente, a estos niños muy, muy enfermos”, dijo el Dr. Yohrling, refiriéndose al éxito de los nusinersen. “Nos mostró a todos que los ASO podrían mejorarlos”.

Los resultados de los ensayos de SMA, junto con los resultados preliminares de los ensayos de ASO para la enfermedad de Huntington, finalmente han permitido a la comunidad médica imaginar un cambio significativo para los pacientes de Huntington y aquellos en riesgo de la enfermedad. “Realmente ha creado esta sensación de optimismo y esperanza que nunca hemos experimentado antes”, dijo el Dr. Yohrling.

Otro método potencial de tratamiento con ASO es la introducción de material de silenciamiento de genes en el cerebro utilizando virus inofensivos como vectores, lo que requiere un procedimiento neuroquirúrgico. Aunque es más invasivo que una punción lumbar, este tratamiento tiene el potencial de penetrar más profundamente en el cerebro. También implica un tratamiento único versus infusiones mensuales. Pero no todos los expertos están convencidos de la idea de un tratamiento de una sola vez.

“Se podría argumentar que eso es una ventaja”, dijo el Dr. Yohrling. “[Pero] una vez que se inyecta el virus, ese gen se enciende para siempre y no hay interruptor de apagado. Nunca hemos hecho esto antes en pacientes con la enfermedad de Huntington “.

Con todos estos nuevos desarrollos, ¿hay una cura para la enfermedad de Huntington en el horizonte?

“Personalmente, no me gusta la palabra curativa”, dijo el Dr. Yohrling. “Estamos en el precipicio de encontrar terapias efectivas”. Llegaremos al punto donde la enfermedad de Huntington es una enfermedad manejable, al igual que el VIH ahora. Tengo la esperanza de que los medicamentos que estamos desarrollando ahora reduzcan la carga de la enfermedad de Huntington en los cerebros de los pacientes “.

El Dr. Ross estuvo de acuerdo. “Ahora, de repente, debido a las nuevas técnicas genéticas, hay mucha esperanza de poder cambiar el curso de la enfermedad, tal vez incluso detenerlo”, dijo. “Tal vez incluso revertirlo”. Hay mucho en el horizonte “.
La Sra. Saloman es una escritora de salud con más de 20 años de experiencia trabajando para publicaciones centradas en consumidores y médicos. Se graduó de la Universidad de Brandeis y de la Escuela de Periodismo Medill en la Universidad de Northwestern. Ella vive en Nueva Jersey con su familia.

 

 

 

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