Descubren enfoque potencial para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T

Krista Rossi

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York (NYU) descubrieron que una vía de señalización que estimula el crecimiento celular normal empeora la leucemia linfoblástica aguda (T-ALL) de las células T tomando el control de otra vía conocida por proteger las células del estrés biológico .
Al descubrir que la vía NOTCH1 “secuestra” la señalización del factor de transcripción de choque térmico 1 (HSF1) en T-ALL, los investigadores postulan que los genes bloqueadores en la vía HSF1 podrían ofrecer otro enfoque de tratamiento para la enfermedad rara. Agregan que un medicamento contra el cáncer que se dirige a la proteína de choque térmico 90 (HSP90) ya está en desarrollo, y su investigación arroja luz sobre el subconjunto de pacientes con LLA-T que es más probable que se beneficien de tal terapia.

“Nuestro estudio muestra cómo la vía NOTCH1 secuestra la vía del factor de transcripción de choque térmico 1 para promover el crecimiento tumoral”, comentó el investigador principal del estudio Iannis Aifantis, PhD, profesor y director del Departamento de Patología de NYU Langone Health y Perlmutter Cancer Center, en una declaración reciente. “Las células cancerosas están enviando a la sobremarcha un sistema que ayuda a las células sanas a responder al estrés”.

En su estudio publicado en la revista Nature Medicine, el equipo de NYU buscó identificar y definir los mecanismos subyacentes al inicio de la transcripción y el mantenimiento de la respuesta al estrés oncogénico que causa la T-ALL. Al hacerlo, esperaban obtener una idea de qué nuevos enfoques podrían ser efectivos en el tratamiento de la enfermedad agresiva. Tras el análisis, hicieron el primer enlace directo entre la activación de HSF1, que es crítica para la producción de docenas de otras proteínas, incluyendo HSP90, y leucemia.

Para su estudio, los investigadores bloquearon genéticamente HSF1 en ratones inducidos a través de una mayor actividad NOTCH1 para desarrollar T-ALL. Al bloquear HSF1, fueron capaces de matar todas las células cancerosas, pero perdonar a los ratones. A través de este análisis, el equipo de investigación obtuvo evidencia que demostró que el HSF1 era esencial para la supervivencia de las células cancerosas T-ALL. Agregan que cuando HSF1 se eliminó de las células madre de médula ósea de ratón, la producción de células sanguíneas sanas no se interrumpió. Además, no se observaron efectos adversos.

“Tener una terapia dirigida que mata solo a las células cancerosas realmente podría aumentar nuestros esfuerzos para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T, que afecta principalmente a niños”, añadió el primer autor del estudio Nikos Kourtis, PhD, becario postdoctoral en NYU Langone. Debido a los efectos adversos sobre las células sanas conectadas a la vía NOTCH1, los intentos anteriores de bloquear NOTCH1 directamente han fallado, agregó.

Experimentos adicionales en células humanas y en ratones indicaron que el silenciamiento del gen que se encuentra detrás de la producción de HSP90 mata eficazmente las células leucémicas, especialmente las que tienen la mayor actividad de NOTCH1 y HSP90.

PU-H71, el fármaco experimental en los primeros ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de mama, bloquea HSP90 y, según el Dr. Aifantis, si pruebas posteriores resultan exitosas, el medicamento podría adaptarse rápidamente para los ensayos en pacientes con LLA-T. Experimentos previos realizados en células animales y humanas han descubierto que bloquear HSP90 solo mata las células cancerosas, a diferencia de la quimioterapia, que también daña las células normales.

De cara al futuro, el Dr. Aifantis y su equipo canalizarán sus esfuerzos para evaluar los efectos de otras 8 proteínas que son producidas por genes activos en la vía HSF1 en un esfuerzo por establecer si alguno de ellos muestra promesa de actividad anticancerígena en T-ALL.

“A continuación, queremos comprender mejor los objetivos críticos en leucemia cuya estabilización por la maquinaria de estrés celular promueve la patogénesis de T-ALL”, dijo a Rare Disease Report®. “También estamos planeando investigar cómo esta vía de soporte tumoral está regulada en otros tipos de leucemia”.

 

 

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