Investigadores revelan causa de cáncer de piel agresivo en pacientes con síndrome de mariposa

Estados Unidos:

Los pacientes con una enfermedad rara de la piel, comúnmente llamada Síndrome de mariposa, que causa ampollas crónicas y cicatrices extensas también desarrollan una forma agresiva y mortal de cáncer temprano en la vida. Ahora, un equipo internacional de científicos dirigido por investigadores del Centro Oncológico Sidney Kimmel – Jefferson Health encuentra que las enzimas relacionadas con el sistema inmune son las principales contribuyentes al desarrollo del cáncer. El descubrimiento identifica nuevas estrategias terapéuticas y revela cómo la inflamación crónica puede estimular el cáncer.

«Estamos describiendo por primera vez un mecanismo que provoca cánceres impulsados ​​por el daño tisular», dijo el autor principal Andrew South, PhD, profesor asociado en el departamento de Dermatología y Biología Cutánea en Jefferson (Universidad de Filadelfia + Universidad Thomas Jefferson) quien publicó el trabajo el 22 de agosto en la revista Science Translational Medicine.

El Dr. South estudia un trastorno grave de la piel llamado epidermólisis bullosa distrófica recesiva (RDEB). La enfermedad genética hace que la piel sea increíblemente frágil; incluso el toque más leve puede causar daño, ya que la afección resulta de mutaciones en un gen que ayuda a mantener unidas las capas de la piel. Un pequeño rasguño o cepillo en la piel puede separar fácilmente las capas y causar ampollas que no sanan bien. Esto a menudo conduce a cicatrices considerables. La mayoría de las personas con RDEB también desarrollan un cáncer de piel llamado carcinoma de células escamosas temprano en la vida.

«RDEB es una condición de la piel que conduce a una discapacidad profunda y dolor de por vida para quienes la padecen», dijo Sharmila Collins, fundadora y fideicomisaria de Cure EB (anteriormente Sohana Research Fund) y madre de un niño con RDEB. «La rutina diaria de pinchaduras de ampollas y heridas en el vendaje lleva horas, es muy dolorosa y tiene un profundo impacto en la vida familiar. Después de años de tratamiento diario, los pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar un carcinoma de células escamosas muy agresivo que conduce a la muerte prematura. La investigación sobre los mecanismos de este cáncer en particular con el objetivo de tratarlo, es por lo tanto una prioridad. Estamos encantados de haber podido apoyar a los investigadores a la vanguardia de este trabajo «.

El carcinoma de células escamosas es un tipo de cáncer que se desarrolla en los tejidos que actúan como una barrera para el medio ambiente, como la piel, pero también la cavidad oral, los pulmones y el cuello uterino. Muchas personas desarrollan este tipo de cáncer en la piel debido a la exposición al sol, y cuando se detecta temprano, el carcinoma escamoso de la piel es curable. Pero ese no es el caso para pacientes RDEB. Su tasa de supervivencia a cinco años es cercana a cero.

El Dr. South y sus colegas querían descubrir por qué el cáncer es tan frecuente en los pacientes con RDEB y lo que lo hace tan agresivo. Llegó a laboratorios y clínicas de todo el mundo que tratan a estos pacientes para recolectar tantas muestras de carcinoma de células escamosas RDEB como sea posible, incluida la clínica de Jefferson para pacientes EB adultos, una de las pocas que ofrece tratamiento contra el cáncer en esta población. Luego él y su equipo examinaron la composición genética de los tumores.

Cuando los investigadores examinaron las secuencias genéticas de tumores de pacientes con RDEB, encontraron un grupo de enzimas llamado complejo de edición de apolipoproteína B (APOBEC) que causaba una gran proporción de las mutaciones del cáncer. Estas proteínas ayudan a nuestro sistema inmunológico editando mensajes de ácidos nucleicos en patógenos y en nosotros. Cuando las enzimas APOBEC editan los mensajes de nuestro ADN, por ejemplo, aumentan la diversidad de anticuerpos disponibles para combatir las infecciones. En los pacientes con RDEB, la inflamación por daño continuo del tejido y la amenaza persistente de infección microbiana estimula la expresión de APOBEC, llevando a las enzimas a atacar el ADN del paciente, que luego crea mutaciones causantes de cáncer.

De hecho, los cambios en el ADN de APOBEC representan el 42 por ciento de las mutaciones en tumores de piel RDEB. En la mayoría de las personas con cáncer de piel, APOBEC es mucho menos activo y representa aproximadamente el dos por ciento de las mutaciones en los tumores. El hallazgo significa que estas alteraciones de APOBEC distinguen el cáncer de piel RDEB del tipo causado por la luz solar. Y dado que los tumores de piel RDEB se desarrollan en lugares con heridas crónicas, el descubrimiento proporciona además un mecanismo de cómo la inflamación y el daño tisular estimulan la progresión del cáncer.

«Mostramos por primera vez que un proceso mutacional diferente parece promover cánceres causados ​​por daño tisular crónico, como se observa en RDEB. Esto es potencialmente una fuerza invisible que también contribuye a un rango mucho más amplio de cánceres «, dijo el primer autor Raymond Cho, MD, PhD, un dermatólogo de UCSF Health y profesor asociado en el Departamento de Dermatología de UCSF.

Luego, el Dr. South y sus colegas analizaron qué genes se apagan o encienden y cuánto en los tumores de piel RDEB en comparación con los carcinomas de células escamosas en otros tejidos. Cuando los investigadores agruparon genes que realizan funciones biológicas similares en conjunto, descubrieron que los cánceres de piel RDEB comparten más en común con los que se desarrollan en la cavidad oral que el cáncer que se desarrolla en la piel por la exposición a los rayos UV. El hallazgo revela que el cáncer de piel RDEB actúa más como el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral que la piel. Junto con investigaciones previas que muestran que al igual que el cáncer de piel RDEB, el carcinoma escamoso en la cavidad oral es más agresivo que en la piel y también tiene más mutaciones APOBEC, el descubrimiento del Dr. South sugiere que los enfoques terapéuticos para el cáncer oral podrían ser eficaces contra los cánceres de piel RDEB .

«Deberíamos tratar esos cánceres en los pacientes RDEB de forma similar a cómo tratamos el cáncer en la cavidad oral», dijo el Dr. South. «Este es un resultado clínico directo de esta investigación». Los inhibidores del punto de control inmunitario como el nivolumab, aprobado por la FDA para tratar el carcinoma oral de células escamosas, también podrían funcionar contra el cáncer de piel RDEB, pero los investigadores primero deberían probar su eficacia.

«RDEB es una enfermedad devastadora y potencialmente mortal que tiene un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y no hay opciones de tratamiento aprobadas. Nos sentimos honrados de trabajar con el Dr. Andrew South para acelerar la investigación sobre tratamientos y curas para EB y para brindar esperanza, curación y resultados a familias de todo el mundo «, dijo Michael Hund, Director Ejecutivo de EB Research Partnership.

Como resultado del nuevo trabajo, el Departamento de Defensa otorgó recientemente al Dr. South una subvención por casi $ 1.75 millones de dólares para descubrir qué hace que las enzimas APOBEC se enciendan y para buscar compuestos que las deshabiliten. «Tales inhibidores podrían usarse para ayudar a prevenir la adquisición de mutaciones y el desarrollo de cáncer de piel en pacientes con RDEB», dijo el Dr. South.

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Fuente: https://goo.gl/9NcdBK


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