Rabdomiosarcoma, orígenes celulares y vulnerabilidades terapéuticas al descubierto

Estados Unidos:

Krista Rossi
Investigadores del Hospital de Investigación Infantil de St. Jude han avanzado recientemente en la lucha contra el rabdomiosarcoma, un raro sarcoma infantil que se presenta en aproximadamente 350 niños y adolescentes en todo el país anualmente.

En el análisis más exhaustivo de un tumor sólido pediátrico común hasta la fecha, el equipo ha identificado debilidades para atacar el raro cáncer, lo que lleva a un prometedor tratamiento de medicina de precisión que ya ha llegado a los ensayos clínicos.



“Los pacientes con rabdomiosarcoma con enfermedad recurrente o metastásica representan un desafío clínico real, con pocos pacientes que logran la supervivencia a largo plazo”, dijo Elizabeth Stewart, MD, co-primer autor del estudio, a Rare Disease Report®. “Dado que no hay muchas mutaciones farmacológicas conocidas en el rabdomiosarcoma, intentamos identificar las vulnerabilidades tumorales que se extienden más allá de las mutaciones somáticas en el genoma”.

A medida que las vulnerabilidades terapéuticas adicionales se identifican cada vez más debido a perturbaciones epigenéticas específicas del tumor que conducen a alteraciones en la expresión génica, las terapias personalizadas contra el cáncer que apuntan a mutaciones somáticas en tumores de pacientes entran cada vez más en enfoques de tratamiento.

Dado que los cambios genómicos y epigenómicos se manifiestan en última instancia en el proteoma y fosfoproteoma del tumor, la Dra. Stewart y su equipo utilizaron datos transcriptómicos, epigenómicos y proteómicos / fosfoproteómicos para arrojar luz sobre los orígenes celulares del rabdomiosarcoma y las vulnerabilidades terapéuticas.

En un análisis integrado, el equipo identificó la desregulación de las vías de respuesta de proteína desplegada RAS / MEK / ERK / CDK4 / 6, G 2 / M. También se observó desregulación de la vía de RAS en el rabdomiosarcoma, lo que confirma los hallazgos obtenidos de investigaciones previas.

En pruebas preclínicas, los investigadores examinaron más de 1.700 combinaciones fármaco-tumor en cientos de ratones con diferentes tumores de rabdomiosarcoma humano (xenoinjertos ortotópicos derivados de pacientes) que crecieron en el músculo. El equipo descubrió que las 2 variedades de rabomiosarcoma – embrionario y alveolar – ocurrieron en 2 puntos de tiempo diferentes, y el rabomiosarcoma alveolar se produjo más a lo largo del programa de desarrollo que el rabdomiosarcoma embrionario.

A través de esta investigación, los investigadores identificaron el potencial de AZD1775 como un tratamiento para el rabdomiosarcoma de alto riesgo, ya que se encontró que regula la división celular que se altera en el cáncer mediante la inhibición de una enzima (WEE1) en la ruta recientemente identificada G2 / M. Los autores concluyeron que el objetivo de la WEE1 quinasa en la vía G 2 / M es el enfoque más eficaz in vivo para el rabomiosarcoma de alto riesgo.

Como tal, Children’s Oncology Group amplió un ensayo multicéntrico fase 1/2 de AZD1775 y el agente quimioterapéutico irinotecan para incluir pacientes con rabdomiosarcoma pediátrico de alto riesgo.

“Este estudio demuestra el valor de la integración de datos transcriptómicos, epigenómicos y proteómicos / fosfoproteómicos para comprender mejor los orígenes celulares de estos tumores y para identificar vías potenciales que podrían ser dirigidas terapéuticamente”, agregó la Dra. Stewart. “Pudimos utilizar nuestra plataforma integral de pruebas preclínicas para priorizar posibles nuevas combinaciones de medicamentos que pueden ser beneficiosas para los pacientes de alto riesgo”.

El equipo de investigación también notó los desafíos en el estudio. Por ejemplo, para estudiar las diferencias epigenéticas en el tejido tumoral y normal, el equipo tuvo que expandir el Proyecto del genoma del cáncer pediátrico, que ha secuenciado los genomas normales y del cáncer de 700 pacientes jóvenes con cáncer, incluidos pacientes con rabdomiosarcoma, para incluir bisulfito de genoma completo secuenciación e inmunoprecipitación de cromatina (ChIP).

Métodos adicionales, como la secuenciación de ARN, también se utilizaron para comparar la expresión génica, cuantificar la expresión de la proteína (el proteoma) y la actividad (el fosfoproteoma), según un reciente comunicado de prensa.

“Para ayudar a facilitar la diseminación de estos datos para promover futuros esfuerzos de investigación, hemos creado un portal en línea de libre acceso para uso público”, dijo la Dra. Stewart a RareDR. “También tenemos todos los modelos preclínicos y sus datos asociados disponibles gratuitamente para la comunidad científica a través de la Red de Tumores Sólidos de la Infancia”.

La Dra. Stewart también compartió cómo los datos se pueden aplicar a otros tipos de cáncer más allá del rabdomiosarcoma. “Los métodos utilizados en este estudio se pueden aplicar fácilmente a los tumores sólidos adicionales, y esperamos proporcionar información adicional sobre otros cánceres pediátricos en el futuro”, dijo.

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Fuente: https://goo.gl/7WYpL2

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