Nuevo proceso biológico fundamental identificado en la enfermedad de Batten

Estados Unidos:

Krista Rossi
Un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine descubrió un nuevo proceso biológico fundamental en la enfermedad de lipofuscinosis 8 (CLN8) neuronal, una forma del raro trastorno de almacenamiento lisosomal, la enfermedad de Batten.

“Mi laboratorio está inspirado en 2 tareas complementarias: comprender el funcionamiento de la célula, y del lisosoma en particular, e identificar puntos de entrada que se pueden usar para desarrollar terapias para enfermedades neurodegenerativas”, el autor correspondiente Marco Sardiello, PhD, profesor asistente de Genética molecular y humana en Baylor, dijo en una entrevista con Rare Disease Report®.

Aunque los investigadores sabían que la enfermedad CNL8 estaba asociada con defectos en la proteína CLN8, pero como no está localizada en el lisosoma (en su lugar, está localizada en el retículo endoplásmico), estaban desconcertadas sobre por qué podría ocurrir un trastorno de almacenamiento lisosomal a partir de mutaciones En una proteína que no se encuentra en el lisosoma.

“En este estudio, las 2 líneas de investigación convergieron hacia la comprensión de un mecanismo inesperado que la célula emplea para generar lisosomas”, dijo Sardiello. “Este mecanismo ofrece un nuevo punto de entrada, a saber, la administración de enzimas lisosomales, que podría aprovecharse para el desarrollo de terapias para una familia de enfermedades neurodegenerativas, las lipofuscinosis neuronales de los ceroides, también llamada enfermedad de Batten”.

Para resolver el misterio, los investigadores centraron su atención en las proteínas que ayudarían a la salida de las enzimas lisosomales del retículo endoplasmático en ruta a los lisosomas.

“Lo redujimos a 4 candidatos, y CLN8 fue uno de ellos”, dijo el primer autor, Alberto di Ronza, PhD, quien era un investigador postdoctoral en el laboratorio de Sardiello mientras trabajaba en este proyecto, en una declaración reciente. “Fue el único 1 que interactuó con dos tercios de las enzimas lisosomales que probamos”.

Posteriormente, el equipo trabajó con un modelo de ratón que recapituló muchas de las características de la enfermedad observada en humanos. Específicamente, el equipo trabajó con ratones que portaban moléculas CLN8 defectuosas. Tras el análisis, encontraron que había menos enzimas lisosomales en los lisosomas de los ratones estudiados.

“Descubrimos que la salida del retículo endoplásmico de enzimas lisosómicas recién sintetizadas requiere la proteína CLN8”, dijo Sardiello. “En pocas palabras, el CLN8 funciona como un ‘receptor de carga’ que reconoce y transfiere selectivamente las enzimas lisosomales recién sintetizadas del retículo endoplasmático al complejo de Golgi, donde las enzimas se modifican antes de su suministro final al lisosoma”.

El equipo también encontró que una pieza específica de CLN8 atrapa las enzimas lisosomales y facilita su salida del retículo endoplásmico, actuando así como un gancho. Señales moleculares que ayudan a CLN8 a moverse desde el retículo endoplásmico a su destino y viceversa.

“También caracterizamos el subdominio de CLN8 que interactúa con las enzimas (una especie de ‘gancho’ para las enzimas) e identificamos otras partes de CLN8 que son importantes para su correcto tráfico desde el retículo endoplásmico hasta el complejo de Golgi, y viceversa. ”Explicó Sardiello.

Además, el equipo encontró que la interacción con las maquinarias COPII y COPI a través de señales específicas de exportación y recuperación localizadas en el terminal carboxi citosólico de CLN8 es necesaria para el tráfico de CLN8 del retículo endoplásmico (ER) hacia Golgi.

“Cuando el CLN8 es defectuoso o está ausente debido a mutaciones genéticas, este proceso se interrumpe y las enzimas lisosomales no circulan de manera eficiente fuera del retículo endoplasmático”, continuó Sardiello. “Por lo tanto, el lisosoma contiene menos enzimas degradativas y, con el tiempo, acumula sustancias que son tóxicas para la célula.

La biogénesis del lisosoma deteriorado es causada por el agotamiento de las enzimas solubles en el lisosoma, que resulta de la deficiencia de CLN8. El segundo bucle luminal de CLN8 es necesario para que se produzca la unión a enzimas lisosomales, que termina con algunas mutaciones que causan enfermedades dentro de esta región.

Los descubrimientos de este estudio abren la puerta a más investigaciones sobre nuevas terapias terapéuticas potenciales para la enfermedad CLN8.

“Clínicamente, el resultado más relevante es la identificación del agotamiento de la enzima lisosomal como la causa probable de la disfunción lisosomal (y los síntomas de la enfermedad) en pacientes que albergan mutaciones en el gen CLN8”, dijo Sardiello. “Sería importante identificar formas alternativas para mejorar el tráfico y la maduración de las enzimas lisosomales cuando CLN8 es defectuoso o está ausente. Además, podría probarse si el suministro o no de las enzimas más relevantes (un enfoque llamado “terapia de reemplazo de enzimas”) ayudaría a superar los síntomas “.

A partir de los datos, los autores del estudio concluyeron que el transporte deficiente de enzimas lisosómicas subyace a la enfermedad de Batten causada por mutaciones en CLN8 subyacentes a través del ejemplo de un receptor de RE que sirve la biogénesis de un orgánulo.

“Queda por establecer si CLN8 trabaja con otros socios, cómo responde a las necesidades de degradación celular, y la forma en que reconoce las enzimas que necesitan ser transportada a los lisosomas,” dijo Sardiello, mirando hacia adelante. “Además, será importante identificar una forma de mejorar farmacológicamente el tráfico de enzimas lisosomales cuando CLN8 es defectuoso o ausente.

El estudio “CLN8 es un receptor de carga de retículo endoplásmico que regula la biogénesis de los lisosomas” se publicó originalmente en Nature Cell Biology.

Artículos relacionados: enfermedad de batten, investigación, genética molecular


Fuente: https://goo.gl/Zu2qxH

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