Un estudio sugiere que el aumento de los niveles de una proteína llamada LRP1 puede conducir a la remodelación de los vasos sanguíneos en la hipertensión pulmonar (HP) al causar cambios en las células de la arteria pulmonar que favorecen su proliferación.
El estudio, «LRP1 promueve el fenotipo sintético de las células del músculo liso de la arteria pulmonar en la hipertensión pulmonar», fue publicado en la revista Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease.
La comunicación deficiente entre las células endoteliales, aquellas que recubren los vasos sanguíneos, y las células musculares lisas (SMC, por sus siglas en inglés) desempeña un papel clave en la HP.
Tras la lesión y el deterioro de las células endoteliales, las SMC experimentan un cambio de una forma contráctil o diferenciada a un llamado fenotipo sintético. Esta versión celular alterada se caracteriza por una supervivencia, proliferación y migración anormalmente mejoradas, así como por un aumento en la producción de componentes de matriz extracelular (MEC). La acumulación de proteínas ECM, que brindan apoyo estructural y bioquímico a las células, y el endurecimiento de las paredes de los vasos sanguíneos pueden, en última instancia, conducir a un agrandamiento del ventrículo derecho del corazón y a la insuficiencia cardíaca.
Se sabe que LRP1 está involucrado en la captación celular de proteínas, incluidas las de la ECM y los factores de crecimiento, pero también de las proteínas que contribuyen a la señalización celular y la inflamación. La proteína se produce a altos niveles en las SMC, donde regula la función celular. Estudios previos mostraron que las células que carecen de un gen LRP1 cambian al fenotipo sintético, experimentando una proliferación y migración aumentadas
A pesar de esta evidencia, el papel de la proteína LRP1 en la regulación de las SMC de la arteria pulmonar en el contexto de la HP aún no está claro. Para observar esto más de cerca, un equipo de investigación de Alemania, Austria y Rusia evaluó modelos de HP en ratas y ratones, así como tejido pulmonar recolectado de 24 pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática (IPAH), con una edad promedio de 41.7 años, 72% de los cuales eran mujeres y 28 controles de edad y sexo.
Los resultados revelaron niveles aumentados de proteína LRP1 en los pulmones y SMC de la arteria pulmonar de pacientes con IPAH en comparación con los controles. De acuerdo con estos hallazgos, los ratones y ratas con PH también mostraron niveles más altos de LRP1 en sus pulmones. Otros experimentos demostraron que esta diferencia se debió a una mejor estabilidad de la proteína en casos de HP.
Luego, cuando analizaron las SMC aisladas de la arteria pulmonar, el equipo encontró que un mediador de pH clave llamado factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) -BB podría promover la producción de LRP1, un efecto parcialmente suprimido con un anticuerpo neutralizante del PDGF-BB o el bloqueador del receptor del PDGF imatinib (comercializado como Gleevec por Novartis como un tratamiento contra el cáncer). Imatinib también redujo la producción de LRP1 en los pulmones de ratones.
El agotamiento de la proteína LRP1 redujo significativamente la proliferación de SMC de la arteria pulmonar, mientras que aumentó su potencial de migración y adhesión. Esto se asoció con cambios en los niveles de biomarcadores, como la mayor cantidad de miocardina y alfa-SMA, y la disminución de colágeno I y fibronectina, lo que indica que los niveles bajos de LRP1 pueden apoyar la diferenciación en el tipo contráctil de SMC.
Experimentos posteriores en cultivos de tejido pulmonar de ratón en 3D revelaron que la eliminación genética del gen LRP1 aumentaba los niveles de ARN de varias proteínas, incluidas la tenascina C, TIMP3, MMP8 y el colágeno XV, entre otros. Las cantidades de MMP13, 14 y 15, así como las integrinas alfa1 y beta1, disminuyeron.
Una investigación adicional sobre el papel de la integrina beta1, un receptor de la membrana celular de señales de ECM, mostró que esta proteína es crítica para el efecto de LRP1 en la proliferación de SMC de la arteria pulmonar. Los niveles de integrina beta1 aumentaron en las SMC de los pacientes con IPAH en comparación con los controles. La supresión de la expresión del gen LRP1 redujo notablemente los niveles de integrina beta1 en las células de los pacientes, lo que sugiere su asociación con la enfermedad.
Sobre la base de estos hallazgos, el equipo concluyó «que la LRP1 puede controlar las actividades [de las SMC de la arteria pulmonar] y, por lo tanto, contribuir a la remodelación vascular en la HP».
Se justifica la realización de estudios adicionales para comprender mejor si los niveles más altos de LRP1 en PASMC aislados de pulmones de IPAH «intentan compensar o, más bien, propagan el daño vascular», escribieron los investigadores.
Jose Marques Lopes
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Fuente: http://bit.ly/2YVXFtR
