Explorando el uso de la combinación de Ibrutinib / Rituximab para la macroglobulinemia de Waldenström

Un tipo de linfoma no Hodgkin, la macroglobulinemia de Waldenström es un trastorno linfoproliferativo raro y de crecimiento lento que se estima que afecta a entre 1,000 y 1,500 individuos cada año en los Estados Unidos.

Las 2 formas de tratar el trastorno son a través del uso de quimioterapia o inmunoterapia; a veces, dependiendo del caso, ambos son necesarios. En los últimos años, se han logrado muchos avances en el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar el trastorno, pero debido a que solo se han realizado algunos estudios para evaluar qué medicamentos son mejores, no existe un único estándar de tratamiento.

En la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO 2018) de 2018, Rare Disease Report® se reunió con Meletios A. Dimopoulos, MD, profesor y presidente del Departamento de Terapéutica Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y de Kapodistrian de Atenas, Atenas, Grecia, para ahondar en una nueva combinación de fármacos para el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström que se evaluó recientemente en un ensayo de fase 3.

Rare Disease Report®: ¿Puede hablarnos sobre el ensayo INNOVATE de fase 3 que evalúa el uso de ibrutinib (Imbruvica) en combinación con rituximab (Rituxan) como una opción de tratamiento para estos pacientes?

Dimopoulos: El ensayo INNOVATE es un ensayo aleatorizado controlado con placebo prospectivo que incluyó 150 pacientes con macroglobulinemia de Wwaldenstroöm; tanto los pacientes sintomáticos recién diagnosticados como los pacientes previamente tratados fueron [elegibles para la inscripción].

El ensayo tenía dos brazos: el brazo de control incluía rituximab con placebo, y el brazo en investigación incluía rituximab con ibrutinib, un inhibidor oral de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP). En el análisis intermedio, este punto final se cumplió; la diferencia fue altamente significativa estadísticamente con una razón de riesgo de 0.22. Con una mediana de seguimiento de 29 meses, la mediana de SLP para el grupo control fue de 22 meses, mientras que no se alcanzó para el grupo en investigación. Además, hubo un aumento significativo en la tasa de respuesta en el brazo en investigación.

RDR: ¿Puede decirnos más sobre los hallazgos del ensayo?

Dimopoulos: Sabemos que en la macroglobulinemia de Waldenström hay una minoría de pacientes que albergan mutaciones en MYD88 y CXCR4, y sabemos que el tratamiento con ibrutinib en estos pacientes se asocia con respuestas más bajas y con una SLP más corta. En nuestro ensayo, observamos que cuando combinamos ibrutinib con rituximab, pudimos superar estas características adversas y estos pacientes lo hicieron tan bien como los pacientes sin estas mutaciones.

Además, hubo una mejora significativa de la anemia, con aumentos de la hemoglobina en el 95% de los pacientes tratados con la combinación. La combinación fue relativamente bien tolerada, con la combinación de ibrutinib y rituximab no vimos reacciones relacionadas con la infusión que vemos con rituximab solo; no vimos un brote de inmunoglobulina (IGM), que es un aumento de la IGM algunas semanas después del inicio del tratamiento. Tuvimos algunos pacientes que desarrollaron hipertensión y fibrilación auricular, estas son complicaciones bien establecidas asociadas con la administración de inhibidores de BTK.

Sin embargo, debemos tener en cuenta que nuestra población de pacientes era mayor; un tercio de los pacientes tenían más de 75 años y estos pacientes tienen antecedentes frecuentes de fibrilación auricular. Los episodios de hipertensión y fibrilación auricular generalmente se controlaron y en solo el 4% de los pacientes tratados con la combinación de ibrutinib y rituximab, hubo una interrupción debido a la complicación de la fibrilación auricular.

RDR: ¿Cuáles son las implicaciones de estos hallazgos?

Dimopoulos: la combinación de ibrutinib y rituximab se está convirtiendo en un nuevo estándar de atención que permitirá que un mayor porcentaje de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström respondan al tratamiento y tengan una supervivencia libre de progresión prolongada. Por lo tanto, creo que estos resultados son muy relevantes para el tratamiento de estos pacientes con esta rara enfermedad.

RDR: ¿Cuáles son los próximos pasos para esta investigación?

Dimopoulos: tanto el ibrutinib como el rituximab son agentes únicos aprobados para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström, por lo que especialmente en los Estados Unidos, no debería ser un problema administrar la combinación de los medicamentos.

Todavía tenemos desafíos en el tratamiento de esta enfermedad y nos gustaría mejorar la profundidad de la respuesta porque aún así, tenemos pocos pacientes que hayan visto una respuesta parcial muy buena o mejor. Además, nos gustaría desarrollar regímenes que permitan a los pacientes tener un tratamiento de duración fija y darles la oportunidad de largos intervalos sin tratamiento porque sabemos que los intervalos sin tratamiento se asocian con una mejor calidad de vida.