Objetivo terapéutico para meduloblastoma identificado en modelos de ratones

Un subgrupo de tumores de meduloblastoma (MB) se debe a la activación de las vías de Sonic Hedgehog (SHH), según un nuevo informe. Los MB son el tumor cerebral pediátrico maligno más común, y existen al menos 4 subgrupos distintos.

Investigadores del MD Anderson Cancer Center estudiaron el factor de transcripción silenciador de RE1 (REST) ​​para comprender su papel en la represión de genes. SHH es el grupo mejor caracterizado de la enfermedad. Los autores del estudio escribieron que aquellos en el grupo de SHH tienen pronósticos intermedios. La resección quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia son opciones terapéuticas, pero la metástasis sigue siendo un desafío clínico para 3 de los 4 subgrupos.

“Se cree que el aumento de la actividad de un oncogén llamado ‘Alisado’ es el principal evento de conducción para el desarrollo del meduloblastoma SHH”, dijo la autora del estudio Vidya Gopalakrishnan, PhD, a Rare Disease Report®. “Por lo tanto, la comunidad de neurooncología pediátrica ha estado probando activamente una clase de medicamentos llamados” Inhibidores Suavizados “para estos pacientes. Sin embargo, las respuestas han sido inesperadamente variables “.

Los investigadores pensaron que podrían existir mecanismos independientes suavizados que activarían la señalización de SHH y, de ser así, serían un objetivo terapéutico viable.

En modelos de ratones diseñados genéticamente, los investigadores pudieron demostrar que la expresión del oncogén, REST, puede amplificar la actividad de la ruta de SHH en un subconjunto molecular específico de tumores SHH (llamado SHH-alfa) de una manera independiente de Smoothened.
Los pacientes con SHH-alfa tienen un mal pronóstico, agregó Gopalakrishnan.

“Dada la limitada respuesta a los inhibidores suavizados observados en los ensayos clínicos, el campo ha estado buscando nuevos enfoques terapéuticos”, continuó. “Nuestros datos sugieren que deberíamos considerar apuntar al complejo de proteínas REST en combinación con inhibidores Suavizados al tratar este subgrupo de pacientes”.

Como parte adicional de la investigación, los investigadores analizaron 223 muestras de SHH MB de pacientes. Las muestras se dividieron en 6 grupos en función de las cantidades de ARNm REST. El grupo 1 tenía la mayor abundancia de transcripción, y los investigadores encontraron que los grupos 1 y 2 de los tumores SHH-alfa, así como el grupo 5, mostraron una expresión disminuida del gen que se dirige a REST para la degradación. Esto significa, pensaron, que hay potencial para la estabilización de la proteína REST y el aumento de las actividades en estas muestras.

Su investigación adicional indicó que el aumento de la penetrancia del tumor REST también causó una disminución brusca en la latencia del tumor. Los investigadores creen que la expresión de REST en los tumores estaba relacionada con una disminución de la supervivencia en un pequeño subconjunto de pacientes con MB desmoplásicos, que son tumores dirigidos por SHH. En su transcriptoma de tumor de SHH humano, los datos mostraron el resultado sorprendente de que el aumento de la expresión y actividad de REST se vinculaba a 2 grupos de muestras de tumor de SHH con mal pronóstico para los pacientes.

“La creciente evidencia sugiere que los remodeladores de cromatina, como REST, contribuyen a los MB impulsados ​​por SHH”, concluyeron los autores del estudio. “Su disección molecular proporcionará una justificación para probar combinaciones únicas de agentes farmacológicos contra subgrupos de tumores SHH humanos, especialmente los tumores SHH-alfa y SHH-beta, donde el pronóstico sigue siendo sombrío”.

El artículo, titulado “El represor transcripcional REST impulsa la compactación de la cromatina específica de la etapa del linaje en Ptch1 y aumenta la activación de AKT en un modelo de ratón de meduloblastoma”, fue publicado en la revista Science Signaling.

Rachel Lutz

Artículos relacionados: meduloblastoma, quimioterapia, desafío clínico,

Fuente: http://bit.ly/2MK5NHY

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