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Aubagio se dirige a las células T autoreactivas altamente metabólicas

Aubagio, comercializado por Sanofi Genzyme, es un inhibidor bien conocido de una enzima mitocondrial llamada dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que es crucial para la actividad de las células T

Aubagio (teriflunomida), un medicamento aprobado para las formas recidivantes de la esclerosis múltiple (EM), se dirige específicamente a las células T altamente metabólicas y más autorreactivas, según muestra el análisis de la fase 3 TERI-DINÁMICA del ensayo clínico.

Los hallazgos, en contra de lo esperado, apoyan un efecto selectivo de Aubagio en diferentes poblaciones de células T.

El estudio «El tratamiento con teriflunomida para la esclerosis múltiple modula la respiración mitocondrial de células T con efectos dependientes de la afinidad» se publicó en la revista Science Translational Medicine.

En la EM, las células inmunitarias o linfocitos conocidos como células T, atacan y destruyen la mielina, la sustancia rica en grasa que envuelve las fibras nerviosas (axones). La pérdida de mielina crea lesiones que afectan los nervios del cerebro y la médula espinal.

La evidencia previa sugiere que las células T, dependiendo de su estado activo o de reposo, dependen de formas específicas de producción de energía o metabolismo.

Aubagio, comercializado por Sanofi Genzyme, es un inhibidor bien conocido de una enzima mitocondrial llamada dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que es crucial para la actividad de las células T. Sin embargo, la forma en que Aubagio se dirige selectivamente a las células T autorreactivas es poco conocida.

Para arrojar luz sobre este asunto, un grupo internacional de investigadores utilizó datos del ensayo clínico TERI-DYNAMIC que probó Aubagio en pacientes con EM recurrente para comprender mejor cómo la terapia inhibió las respuestas autoinmunes de los pacientes.

La fase 3, ensayo abierto TERI-DYNAMIC (NCT01863888) incluyó a 70 pacientes de Bélgica, Alemania y los Países Bajos, de 18 a 56 años. Los participantes recibieron Aubagio como dosis de 14 miligramos (mg) una vez al día, oral, e investigadores. Se evaluaron los cambios en el perfil de las células inmunitarias hasta 24 semanas.

Los resultados mostraron que, al contrario de lo esperado, Aubagio no estaba generalmente disminuyendo los niveles de células T en los pacientes tratados. En su lugar, redujo significativamente un subconjunto particular de células T, llamado «células auxiliares Th1».

Además, los investigadores encontraron que la diversidad de los receptores de células T, las proteínas de la superficie que pueden reconocer un antígeno en particular (una proteína que puede provocar una respuesta inmunitaria) hace que las células T específicas de un determinado objetivo se reduzcan en los pacientes con EM después del tratamiento con Aubagio.

Estos hallazgos sugirieron que algunas células T eran particularmente susceptibles a Aubagio.

Utilizando un modelo de ratón para la EM, el modelo experimental de encefalomielitis autoinmune (EAE), los investigadores demostraron que las células T CD4 + (células T auxiliares) y las células T CD8 +, las que reaccionaron con más fuerza contra los antígenos propios, fueron las más sensibles a la inhibición de DHODH por Aubagio.

Además, los investigadores vieron que Aubagio no estaba afectando la producción de moléculas proinflamatorias, llamadas citoquinas, a nivel celular, pero su disminución general probablemente se debió a la reducción en el número de células T.

En línea con estos hallazgos, las células T CD4 + que produjeron la citocina interferón gamma se redujeron significativamente con el tratamiento con Aubagio, mientras que las células T CD4 + que produjeron interleucina 17A no cambiaron. Esto sugiere que Aubagio puede interferir con subtipos específicos de células inmunitarias.

Cuando el equipo comparó el perfil metabólico de las células T de sujetos sanos con el de pacientes con EM remitente recurrente (EMRR) tanto en la remisión como en las fases de recaída, encontraron que el metabolismo de las células T del último grupo se alteró significativamente , y por lo tanto de destino.

En conjunto, los resultados sugirieron que las células T con una alta afinidad por los autoantígenos son más susceptibles a la inhibición de la enzima DHODH por Aubagio.

«La orientación terapéutica de las alteraciones metabólicas podría representar un concepto atractivo en la EM, y podría representar un mecanismo clave todavía no reconocido de la modulación inmunitaria mediada por teriflunomida en esta enfermedad», concluyeron los investigadores.

PATRICIA INACIO, PHD

Artículos relacionados: esclerosis múltiple, medicamento, células T, ensayo clínico,

Fuente: http://bit.ly/2KdhGb1

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